脊髓损伤再生修复中的问题与挑战(4)

增加营养支持：神经营养因子调控神经元存活、发育，诱导成年神经系统可塑性和轴突再生。脊髓损伤后，损伤局部营养因子缺乏是再生失败的主要原因之一，因此增加营养支持是促进再生修复的潜在治疗策略。常见的神经营养因子包括神经生长因子、脑源性神经营养因子、神经营养因子、睫状神经营养因子等。

神经营养因子可以通过直接注射或者借助生物材料、病毒载体递送等方式作用于损伤脊髓。犬脊髓半切术后，明胶海绵支架/神经营养因子3/丝素复合物能够改善损伤局部微环境，增强神经再生，促进犬后肢运动恢复和神经传导[55]。向腰髓运动神经元靶向递送神经营养因子3，能够减轻脊髓损伤导致的运动神经元树突萎缩，促进运动神经元树突再生、突触形成以及腰骶神经回路重组，增强运动功能恢复[56]。脑源性神经营养因子能够促进神经元存活，增强突触可塑性。脊髓损伤后，应用纳米胶束向损伤区递送脑源性神经营养因子 mRNA，可以有效改善小鼠运动功能[57]。大鼠胸髓损伤后，椎管内注射AAV2-BDNF 能够增强5-羟色胺能纤维出芽再生以及与膈肌运动神经元的突触联系，促进膈肌功能恢复[58]。利用纳米胶囊高效递送神经生长因子，可以促进小鼠脊髓损伤后神经再生、组织重塑以及运动功能恢复[59]。胰岛素样生长因子1 调控信号传导和蛋白质合成，在控制神经元再生潜能方面起着重要的作用。小鼠脊髓损伤后，向感觉运动皮质递送胰岛素样生长因子和骨桥蛋白，可以促进皮质脊髓束强健再生以及前肢精细运动功能恢复[60]。这些研究为脊髓损伤的临床治疗提供了新思路，未来临床前研究应包括非人灵长类动物以及多种感觉和运动参数，以确定神经营养因子的安全性和疗效。

(3)细胞移植：脊髓损伤后大量神经细胞坏死、丢失，细胞移植是目前最具应用前景的治疗策略之一。研究发现，细胞移植通过多种机制介导脊髓损伤后的功能改善，包括神经保护、免疫调节、轴突再生、中继神经网络形成等[61]。目前广泛应用的细胞包括神经干细胞、神经祖细胞、嗅鞘细胞以及间充质干细胞等。细胞可以通过原位注射或鞘内注射等方式进行移植，但是移植细胞可能会被脑脊液冲散，并且损伤局部抑制性的微环境不利于细胞存活。为此，研究人员将细胞、生物材料和(或)生长因子联合移植，以提高细胞存活效率和治疗效果。生物材料在细胞移植中发挥重要作用，可以为移植细胞和生长因子的长期释放提供临时存储基质，促进移植细胞的黏附存活和分化；同时为移植细胞提供结构支撑，引导细胞生长，促进环路重组[62]。

神经干细胞和神经祖细胞可以分化为神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞，并能分泌营养因子改善微环境，是治疗脊髓损伤最具吸引力的细胞来源[63]。目前人神经祖细胞(NSI-566)移植治疗慢性脊髓损伤的Ⅰ期临床试验已完成，所有受试者对手术耐受性良好，移植后18-27 个月内没有发生严重不良事件，2 名受试者神经功能得到部分改善，神经祖细胞显示出良好的临床转化前景[64]。细胞重编程技术可以将人类体细胞重编程为神经干细胞/神经祖细胞，有效避免了伦理问题和免疫排斥风险，因此重编程的神经干细胞/神经祖细胞是一种极具吸引力的细胞移植策略。诱导多能干细胞来源的神经干细胞(iPSCs-NSCs)移植能够促进脊髓损伤后功能性神经环路重建和运动功能恢复[65]。但是最近研究发现诱导多能干细胞存在安全问题，特别是致瘤性。应用单纯疱疹病毒1 型胸苷激酶选择性消除未成熟的增殖细胞，能够防止诱导多能干细胞来源的神经干细胞/神经祖细胞移植后的肿瘤形成[66]。间充质干细胞因其来源广泛，易于采集，无伦理争议而备受欢迎。间充质干细胞具有抗炎、抗凋亡以及免疫调节作用，间充质干细胞移植可以减轻脊髓损伤导致的组织损伤，增强神经保护和髓鞘保存，促进感觉运动功能恢复[67]。犬脊髓损伤后，移植间充质干细胞衍生神经网络能够改善损伤/移植物周围微环境，促进局部神经环路重塑以及运动功能、电生理传导恢复[68]。自体间充质干细胞移植治疗慢性脊髓损伤的Ⅱ期临床试验显示出良好的安全性和耐受性，患者在运动能力、痉挛、敏感性、神经性疼痛、性功能以及括约肌功能障碍等方面得到不同程度改善[69]。嗅鞘细胞是一种神经胶质细胞，嗅鞘细胞移植可以限制脊髓损伤后免疫细胞活化和炎性细胞浸润，减轻组织损伤，促进血管生成，通过神经保护和免疫调节机制，为神经元存活和轴突再生创造支持环境[70]。嗅鞘细胞移植能够促进大鼠颈髓损伤后攀爬能力和呼吸功能恢复，缓解自主神经反射障碍，同时可以提高犬脊髓损伤后前后肢的协调能力[71-72]。许旺细胞是另一种很有前途的脊髓修复治疗策略。许旺细胞移植可以减少组织损伤，维持轴突可塑性，促进轴突再生和再髓鞘化，从而改善脊髓损伤后的感觉运动功能障碍[73]。亚急性脊髓损伤患者自体许旺细胞移植的Ⅰ期临床试验显示，自体许旺细胞移植安全可行，无不良事件及神经并发症发生[74]。

文章来源：《金属功能材料》 网址: http://www.jsgncl.cn/qikandaodu/2021/0722/659.html