脊髓损伤再生修复中的问题与挑战(6)

(6)联合治疗：尽管单一治疗措施在临床前脊髓损伤动物模型中显示出治疗希望，但是再生效果有限，不足以促进人类脊髓损伤后的功能恢复。针对脊髓损伤多病理过程及再生相关机制，联合多种治疗策略，有望逆转脊髓损伤后的再生失败，协同促进神经再生。

神经再生策略联合神经保护或营养支持治疗，可以促进脊髓损伤后神经元存活和轴突再生。SOFRONIEW 团队应用骨桥蛋白、胰岛素样生长因子1 以及睫状神经营养因子激活脊髓固有神经元的再生能力；应用成纤维细胞生长因子2 和表皮生长因子提供营养支持；应用胶质源性神经营养因子提供化学吸引；同时应用生物材料时空控释上述生物因子。3 种机制共同作用，能够刺激啮齿类动物脊髓损伤后脊髓固有轴突的强健再生；再生轴突跨越损伤区与残存神经元形成突触联系，电生理传导功能得以恢复[98]。作者所在团队应用可降解的生物活性材料壳聚糖长效缓释神经营养因子3，能够改善脊髓损伤后局部微环境(抗炎和神经保护)，激活内源性神经发生，壳聚糖-神经营养因子3 诱导内源性神经干细胞向损伤区迁移并且高比例分化为神经元，促进突触形成及功能性神经网络重建，有效改善了大鼠感觉运动功能[99]。此外，壳聚糖-神经营养因子3 能够促进恒河猴脊髓损伤后皮质脊髓束长距离再生以及感觉运动功能恢复[100]，该研究为壳聚糖-神经营养因子3 的临床转化提供了坚实的研究基础。大鼠慢性脊髓挫伤后，联合应用外周神经支架、成纤维细胞生长因子以及ChABC，可以为神经元提供良好的再生微环境，维持神经元生长潜力，有效改善了大鼠运动功能和膀胱功能[101]。将神经再生药物多西他赛和组合生长因子联合靶向递送至脊髓损伤部位，可以减轻炎症反应、巨噬细胞活化、细胞凋亡以及瘢痕形成，促进轴突再生及运动功能恢复[102]。应用海藻酸盐凝胶长效缓释神经保护药物盐酸米诺环素和神经再生药物紫杉醇，可以减轻脊髓损伤后炎症反应，减少瘢痕形成，增强轴突再生，大鼠运动功能得到快速持久的改善[103]。联合应用多聚唾液酸和盐酸米诺环素，能够减轻大鼠脊髓损伤后神经元及髓鞘损伤，减少胶质瘢痕形成，促进轴突长距离再生及运动功能恢复[104]。

细胞移植联合生物材料和(或)生长因子可以协同促进运动功能恢复。作者之前的研究显示，大鼠完全性脊髓损伤后，联合移植脱细胞神经支架和胎盘间充质干细胞能够提高细胞的定植存活，促进胎盘间充质干细胞向神经元分化以及宿主轴突再髓鞘化，大鼠后肢运动功能明显改善[105]。TUSZYNSKI 团队将神经干细胞植入含有10 种生长因子混合物的纤维蛋白基质中，移植到大鼠脊髓横断缺损处，移植神经干细胞分化为神经元并跨越损伤区长距离生长，与宿主脊髓形成中继神经环路，有效改善了运动功能和电生理传导[106]。利用该联合方案移植神经祖细胞，促进了脊髓损伤后皮质脊髓束的强健再生和功能性突触形成，大鼠前肢精细运动功能显著改善[107]。应用3D 仿生脊髓支架移植神经祖细胞，进一步促进了神经祖细胞黏附生长、宿主轴突再生以及功能性神经网络的重建[108]。该团队将人脊髓来源的人神经祖细胞移植到恒河猴颈髓损伤缺损处，促进了功能性中继神经网络形成以及前肢运动功能恢复[109]，为神经祖细胞治疗人类脊髓损伤提供了转化数据。康复训练在促进轴突再生和神经可塑性中起重要作用。嗅鞘细胞移植结合长期步态训练，能够促进严重脊髓损伤后轴突再生以及腰骶运动神经回路的重建，改善大鼠后肢运动功能和电生理传导[110]。抗Nogo-A 抗体结合强化运动训练，可以有效促进脊髓损伤后下行神经纤维出芽以及与局部神经网络的相互作用，显著改善大鼠运动功能[111]。大鼠胸髓挫伤后，星形胶质细胞选择性表达基质金属蛋白酶ADAMTS4 降解CSPGs，联合后肢康复训练，能够增强皮质脊髓束出芽以及尾端5-羟色胺能纤维密度，促进大鼠后肢运动功能恢复[112]。神经调控结合康复训练同样可以增强神经可塑性和神经环路重建，促进脊髓损伤患者运动功能恢复。硬膜外电刺激结合步态训练使截瘫患者能够重新站立，自主控制瘫痪肢体，甚至能在辅助支撑下长距离行走[79-81]。脑机接口结合特定任务训练，可以促进颈髓损伤患者上肢精细运动功能恢复[94]。综上所述，联合治疗比单一治疗更具临床应用前景，有望解决成年脊髓损伤后轴突再生失败的难题。

脊髓损伤治疗策略模式图见图3。

图3 ｜脊髓损伤治疗策略[1,5,41,64,94,97]

文章来源：《金属功能材料》 网址: http://www.jsgncl.cn/qikandaodu/2021/0722/659.html