脊髓损伤再生修复中的问题与挑战(7)

2.3 临床转化现状与挑战脊髓损伤后，研究人员采用多种治疗策略修复或重新激活受损神经环路。许多治疗策略在临床前研究中取得了显著疗效，但只有小部分完成临床试验。目前针对神经保护的临床试验大都以失败告终[5]。再生修复策略中少数已经进入临床试验阶段，包括抗Nogo-A 抗体、赛生灵以及细胞移植等，目前已完成Ⅰ/Ⅱa 期临床试验，患者有不同程度的功能改善，无明显不良反应[50，64，113]。ChABC具有较大临床应用潜力，虽然尚未进行临床试验，但最近在犬和恒河猴进行的临床前研究取得了非常满意的结果[43-44]。神经调控技术与康复策略相结合，目前在临床研究中也取得了一定进展。硬膜外电刺激提高了患者独立站立和地面行走的能力[78，81]，脑机接口实现了截瘫患者上肢的自主运动[94]，这些研究使瘫痪患者重新行走的希望更接近现实，也是目前最有希望的治疗方案之一。但是神经调节是一种复杂、昂贵的医疗手段，短期内可能不会对所有人开放。要在临床中广泛、长期应用，还必须克服大量的挑战，包括设备的可负担性、可获得性、电极的生物相容性和耐用性以及操作设备所需的专业知识等。耐用性是关键问题之一，因为植入电极会导致植入部位周围组织损伤和神经胶质增生，导致记录和刺激效率下降。具有更大灵活性、更小尺寸的纳米电极阵列可能有助于最小化组织损伤，同时提高设备的效率和寿命[114]。随着材料科学、纳米技术和生物制品的进步，以及可穿戴技术和无线设备的不断发展，电极在刺激和记录能力、特异性及寿命等方面也会有重大改进。

尽管许多治疗措施在脊髓损伤动物模型中显示出良好的治疗效果，使瘫痪动物恢复了行走或抓握能力，但是当进行临床试验时，这些措施却无法转化为有效的临床治疗。临床转化的主要问题是临床前研究缺乏稳定性和重复性，因此在治疗措施进入临床阶段之前，有必要由独立的第三方实验室对临床前研究结果进行验证性复制[115]。当多种策略组合时，这将变得更加复杂，联合治疗方案可能需要定制的实验设计和分析框架。当面对诸多可能有效的治疗和组合方法时，需要积累更多研究数据之后再开始临床转化试验。临床转化的道路艰辛而漫长，需要考虑诸多因素，例如哪些治疗措施联合效果最好，实验模型是否与治疗目的有关，治疗措施是否安全、可耐受等。实验模型应该尽可能接近人类情况，挫伤和压迫损伤模型与临床脊髓损伤更相关。与啮齿动物相比，人类脊髓要厚得多，解剖结构不同，治疗效果也相差甚远[116]，因此干预措施应该在多种动物模型中进行测试，包括大动物(如灵长类动物或猪)，以拓宽对治疗局限性的理解。此外，非运动系统直接影响生活质量，并且往往是患者更为关注和看重的，但是临床前实验较少报道该方面的相关研究，无法确定这些潜在治疗措施是否会在人体中产生不良反应，因此在进行临床试验之前，不仅要仔细分析运动系统的变化，还要评估相关动物模型的感觉、自主和认知功能的变化。

3 讨论 Discussion

脊髓损伤导致了多系统的功能障碍，为了克服脊髓损伤的破坏性影响，近年来研究人员开发出多种新型治疗措施，在临床前动物研究中取得了显著疗效，并正在向临床试验迈进。该文章总结了脊髓损伤后基础研究和临床试验治疗策略的研究进展，介绍了临床转化现状和面临的挑战。目前脊髓损伤的治疗策略主要包括神经保护和再生修复。神经保护是减少继发性损伤的关键，也是脊髓损伤治疗的首要目的，决定了脊髓损伤患者的预后。但是单纯神经保护治疗并不能有效促进功能恢复，需要结合再生修复策略，协同促进神经再生。再生修复策略中，激活神经元内在再生能力是解决再生困难的根本，但是目前临床转化潜力较小，因为轴突再生相关机制极为复杂，有待于进一步阐明。良好的微环境是轴突再生的前提和基础，改善微环境策略安全有效，易于实施，具有一定的临床转化潜力。细胞移植是最有希望的临床前治疗策略，目前一些细胞已经进入临床试验阶段，但是细胞移植存在免疫排斥和致瘤风险，自体细胞移植或者激发内源性神经发生是避免免疫排斥和伦理问题的理想选择。神经调控/脑机接口结合康复训练，在临床研究中取得了重大进展，使瘫痪患者重新获得了行走能力，是目前促进功能恢复最有效的治疗方案，但是神经调控所需设备昂贵，操作技术复杂，短期内很难实现广泛应用。联合治疗通过组合各种有效措施，有望更大限度的促进再生修复，但是不同策略组合会使实验开展及后续结果分析变得更加复杂，因此需要强化实验设计和分析框架，确保实验结果的准确性。

文章来源：《金属功能材料》 网址: http://www.jsgncl.cn/qikandaodu/2021/0722/659.html